医药行业专题报道GLP~1RA，引领全低血糖减肥时代革命

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1GLP-1RA在海外率先引起关注，韩国市场潜力巨大。

GLP-1RA显着降低血糖，对肥胖和心血管并发症患者友好。

胰高血糖素样肽是进餐时肠粘膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。1964年，研究人员发现了“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌量远大于静脉输注葡萄糖释放的胰岛素量。肠促胰素的作用占餐后血糖的60%至60%。血糖控制70.在T2DM患者中，肠促胰岛素分泌减少和受体信号传导缺陷导致肠促胰岛素对整体胰岛素分泌反应的贡献低于20%，从而导致餐后血糖升高。由于GLP-1受体在人体的多种组织中表达，包括胰腺、中枢神经系统、胃肠道和心血管组织，因此GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体结合而具有多种抑制作用。这些包括延迟胃排空、抑制肝葡萄糖输出、增加心输出量和心血管保护。

全GLP-1RA市场已超过200亿美元，韩国仍处于市场开拓阶段。

2005年，全首个GLP-1RA艾塞那肽在美国上市。它源自美洲吉拉蜥唾液腺分泌的天然GLP-1样多肽Exendin-4，与人类GLP-1有53%同源性。人类GLP-1有97个结构同源性，但结构修饰显着延长了其半衰期，使其成为第一个每日一次给药的长效GLP-1RA。随后，多款GLP-1RA被研发并投入临床试验，并推出了每周给药一次的超长效GLP-1RA。目前在中国批准上市的药物有1）短效GLP-1RA艾塞那肽、贝那鲁肽、利西拉肽等，2）长效GLP-1RA利拉鲁肽等，3）超长效GLP。1RA度拉鲁肽、索马鲁肽、聚乙二醇罗塞那肽、艾塞那肽微等。从分子结构来看，GLP-1RAs可分为两类Exendin-4及其衍生物和人GLP-1及其衍生物。不同的GLP-1RA具有显着不同的药物结构和药代动力学特性，也具有不同的临床益处。

2、降血糖GLP-1RA具有显着降血糖的作用，巨头们纷纷强势入局，加速国产替代。

全范围内糖尿病的发病率持续增加，糖尿病的治疗既是长期的又是迫切需要的。

糖尿病发病率逐年上升，迫切需要长期抗糖尿病治疗。近年来，糖尿病的发病率不断上升，已成为世界范围内的健康题。根据糖尿病联盟发布的第10版《全糖尿病概览》，截至2021年，全患者人数约为537亿，预计2045年全患者人数将激增至784亿。预计我国糖尿病患者人数达141亿，发病率高达128%，是全糖尿病患者人口最多的国家。全患有糖尿病的人很多，医药市场也巨大。根据FrostSullivan数据，2020年全糖尿病治疗市场规模为697亿美元，预计到2025年将超过900亿美元，到2030年将达到近1100亿美元。其中，胰岛素及类似物仍占据绝对优势，2020年占据39%的市场份额，而非胰岛素药物市场则以GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂等最新糖尿病治疗药物为主。SGLT-2抑制剂（其中两种为GLP-1机制药物）位居糖尿病治疗药物销售额前五名。

国内新指南确认了GLP-1的地位，ADA指南GLP-1的使用范围更广。

国内2型糖尿病防治指南建议有ASCVD或CKD并发症的患者优先使用GLP-1受体激动剂。2021年4月，中华医学会糖尿病学组发布《中国2型糖尿病防治指南》，将GLP-1为双重治疗药物。T2DM患者的一线治疗是生活方式干预和二甲双胍，如果单用二甲双胍治疗血糖仍达不到目标，可以进行双重治疗。GLP-1RAs可优先给予低血糖高风险、低血糖高风险或需要减肥的患者。如果双联治疗后3个月内血糖仍未达标，则需进行三联治疗，即在双联治疗的基础上加用不同作用机制的降糖药。应该进行治疗，你必须开始。治疗计划应针对多种胰岛素治疗进行调整。此外，指南建议患有ASCVD或高心血管风险的T2DM患者使用I类GLP-1RA，建议无法使用SGLT2i的CKD患者使用GLP-1RA。

国内糖尿病治疗市场竞争激烈，糖尿病治疗方法的更新迭代正在加速。

目前韩国的糖尿病治疗方法可分为注射剂和口服剂。注射剂类别包括胰岛素和GLP-1受体激动剂。口服药物包括传统的二甲双胍、-糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类，以及最近的二肽基肽酶4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，以及GLP-1等创新口服降糖药。RA口服制剂。

全重磅新品相继推出，诺和诺德与礼来瓜分GLP-1RA市场

随着重磅新产品的陆续上市，全GLP-1产品销量快速增长。全GLP-1激动剂销售额从2018年的873亿美元快速增长到2022年的2401亿美元。2019年至2022年，全GLP-1药物市场规模将以287倍的复合年增长率增长。该市场高度集中，并被两大巨头瓜分诺和诺德和礼来公司。2022年，诺和诺德的索马鲁肽占据约51%的市场份额，其中Ozempic、Libelsus、Hugobi分别贡献943亿美元、178亿美元、98亿美元，利拉鲁肽药物、Victoza、Saxenda贡献194亿美元，Saxenda贡献了194亿美元。各占168亿美元，占总市场份额的15%，截至2023年5月，诺和诺德的GLP-1产品占全市场份额的54%。礼来公司的度拉鲁肽预计2022年销售额将达744亿美元。替波肽是礼来公司的首款双靶点GLP-1R/GIPR受体激动剂，于2022年5月获得FDA批准，并在2022/2023年第一季度实现了每支48美元的销售额。同期，销售额增速明显超过拉鲁肽和索马鲁肽。

3减肥GLP-1减肥药市场潜力巨大

世界上经科学证明的长效减肥药很少。

目前，在我国，超重/肥胖人群正在采取分步治疗来减肥。根据《肥胖症初步诊疗指南》，如果体重超标，且无其他肥胖相关异常，应通过生活方式调整来控制体重，若肥胖进展，则需额外进行药物治疗并进行手术治疗。这通常是最后一个选择。《中国成人超重肥胖防治指南》显示，超重或肥胖患者如果伴有高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝等症状，则需要药物治疗。

全长效减肥药紧缺，但在国内长期肥胖治疗市场，只有仿制药奥利司他获得NMPA上市许可，且仅适用于成人。目前，FDA仅批准了六种长期肥胖治疗药物索马鲁肽、利拉鲁肽、奥利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林和安非他酮-纳曲酮。奥利司他是罗氏公司于1999年推出的脂肪酶抑制剂减肥药。随后，葛兰素史克也推出了奥利司他的处方版本。继重庆健药业率先实现本土化生产后，中山万汉药业、汝南新时代、杭州中美华东药业、浙江沪海药业等国内企业纷纷加入市场竞争。

索马鲁肽受到打击，GLP-1变得更强。

利拉鲁肽是诺和诺德公司开发的产品，于2014年12月获得FDA批准用于肥胖人群减肥，适用于BMI30kg/m2或BMI27kg/m2但有以下肥胖相关并发症的人群。它在大约46个国家被批准用于成人糖尿病或高血压患者，是第一个被批准用于减肥适应症的GLP-1RA药物，索马鲁肽Ozempic、Rivelsus和Hugobi也获得FDA批准。Saxenda、Wegovy等，并此后实现了快速的销量扩张。根据诺和诺德2023年中期报告，其减肥药约占全减肥市场份额的90%，销售额为1815亿丹麦克朗，是所有公司中增长最快的，总销售额为23亿丹麦克朗。发现这一比例较2020年有所增加。2022年年报中，9%提高至17%。

截至2023年5月，诺和诺德在中国的减肥业务销售额达到1亿丹麦克朗，主要由Saxenda贡献。

GLP-1减肥适应症竞争激烈

索马鲁肽是诺和诺德公司针对肥胖适应症开发的第二代GLP-1受体激动剂，与第一代减肥适应症利拉鲁肽相比，第二代使用方式从每天一次改进为每周一次。更好的合规性。2018年，诺和诺德开始试行STEP系列三个项目阶段，每个阶段持续68周。STEP一系列研究表明，在减轻体重和改善其他心脏代谢风险方面，每周一次的索马鲁肽联合不同强度的生活方式改变优于安慰剂或每日一次的利拉鲁肽加生活方式改变。STEP2包括患有2型糖尿病和肥胖症的患者，STEP6仅包括25%的糖尿病患者，STEP1、3、4、5和8试验仅包括25%的2型糖尿病患者，这可能是其重量的原因。不包括在内。为什么STEP1、3-6、8的loss效果更好。就安全性而言，索马鲁肽是安全且耐受性良好的。最常见的不良反应是胃肠道不良反应。与其他GLP-1受体激动剂类似，索马鲁肽的大多数不良反应为轻度至中度。

4多靶点和口服制剂是未来发展趋势。

GLP-1未来发展趋势

多靶点药物已成为糖尿病领域的热门研发方向。截至2023年8月，全多个在研双/多靶点药物管线已进入临床试验，重点关注GLP1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等组合。GCGR属于B类G蛋白偶联受体家族，在维持人体血糖稳态中发挥关键作用，而GIP是由43个氨基酸组成的线性肽，属于促胰液素和胰高血糖素家族。礼来、阿斯利康、默沙东均在规划GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双靶点复合药物，其中信达生物旗下礼来进口的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床。试用3.进入有。三、GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点研究也在积极进行中，其中礼来公司计划启动Ritatrutide的3期临床试验。

口服索马鲁肽为患者提供了更方便的用药方法，并且具有优异的减肥效果。PIONEER-4,10结果表明，口服索马鲁肽较利拉鲁肽和度拉鲁肽具有更优越的降血糖作用，不良反应与GLP-1RA皮下注射相似。索马鲁肽的SUSTAIN系列研究与口服索马鲁肽的PIONEER系列研究的头对头比较发现，两者对2型糖尿病患者具有相似的降血糖作用。小分子GLP-1RA比口服肽类药物给药更方便。1）口服药物生物利用度高，因此对于糖尿病、肥胖等慢患者来说，通过口服给药可以大大提高依从性；2）小分子药物的生产成本比生物药低很多，生产工艺也较生物药低。相对较高，价格便宜。3）小分子药物GLP-1分子在安全性方面应该表现更好。肽一般来源于内源性物质，其整体安全性相对可控。从全研发角度来看，小分子的长期临床疗效尚未得到研究。

GLP-1RA的长效机制主要包括氨基酸取代、脂肪酸侧链修饰、Fc融合蛋白、聚乙二醇化等。自首个艾塞那肽采用氨基酸取代机制实现24小时半衰期以来，长效机制不断更新，成为GLP-1RA的核心竞争力。迄今为止，索马鲁肽是最成功的采用氨基酸取代和脂肪酸修饰技术的长效产品，半衰期长达160小时，可以每周给药一次，大大提高了患者的便利性。Dula糖肽采用Fc融合蛋白技术，半衰期为120小时，每周可给药一次。赛诺菲/韩美制药正在开发长效GLP-1药物efpelenatide。